A przecież mariaż z wyznawcami Mussoliniego wydawał się na początku jego kariery trudny do pomyślenia. Ojciec Marcella, Pio Piacentini, był znanym i cenionym rzymskim architektem o antyklerykalnych poglądach, a w dodatku członkiem prześladowanej przez faszystów loży wolnomularskiej. I to w jego pracowni młody Marcello (od roku 1909 do 1919) zdobywał pierwsze doświadczenia architektoniczne i pracował nad budowlami rozsianymi po całej Italii. Dzięki talentowi i kontaktom ojca szybko pozyskał też samodzielne zlecenia w mieście nad Tybrem i stał się członkiem gremiów skupiających włoskich kreatorów architektury, a swą wiedzę pogłębił w trakcie zagranicznych podróży po Europie i Ameryce.

Początkowo tworzył w stylu wiedeńskiej secesji, eksperymentował z neobarokiem i wprowadzał do swych budowli elementy neoklasycyzmu. Po dojściu do władzy (marsz na Rzym, 1922) Benita Mussoliniego, który widział w architekturze znaczący element propagandowy, ambitny twórca znalazł u jego boku wielkie pole do popisu. Rozpoczęty przez Piacentiniego w 1919 roku monumentalny projekt kościoła Sacro Cuore di Cristo Re w stylu włoskiego neorenesansu i neobaroku stanął w tym momencie w miejscu. Architekt będzie latami pracował nad jego planami, by w latach trzydziestych stworzyć wzorcowy przykład purystycznej w duchu i monumentalnej w formie bryły, stanowiącej przełom na polu architektury sakralnej, ale nie tylko. Budowla ta oznaczała jednocześnie definitywne zerwanie ze stylem wczesnych prac tego twórcy, stwarzając jakość na wskroś oryginalną. I to właśnie na dekadę lat trzydziestych przypadnie apogeum kariery i znaczenia Piacentiniego. Pełnił najważniejsze funkcje w sferze urbanistyki i architektury, rozdawał zlecenia, wybierał projektantów, był głównym jurorem najważniejszych krajowych konkursów i „przewodnikiem” Mussoliniego na niwie tej dziedziny sztuki. I to pod jego auspicjami, jako komisarza generalnego do spraw architektury, doszło do znaczących wyburzeń średniowiecznej tkanki miasta, aby stworzyć miejsce dla szerokich i nowoczesnych ulic, czego doskonałym przykładem może być wytyczenie jednej z najważniejszych arterii miasta – via della Conciliazione. Styl architektury Piacentiniego, zwany „klasycznym modernizmem”, który już na zawsze zabarwi krajobraz Rzymu, charakteryzował się wykorzystaniem przetworzonych elementów antycznych porządków i połączeniem ich z ascetycznymi formami walców i graniastosłupów.

Dzięki swym wpływom, ale też charyzmie, artysta ten skupił wokół siebie architektów przeróżnego autoramentu, również grupę tzw. racjonalistów, kładących szczególny nacisk na funkcjonalność założeń urbanistycznych, oszczędność środków i puryzm. Ich najważniejszym wspólnym dziełem stał się kompleks uniwersytecki Città Universitaria, którego głównym twórcą był właśnie Piacentini. I mimo że nie podzielał on radykalizmu owych racjonalistów, pozwalał im na eksperymenty i plany na wskroś nowoczesne, pozbawione charakterystycznego dla niego samego monumentalizmu.

Jego najdonioślejszym, choć niedokończonym przedsięwzięciem urbanistycznym było stworzenie, wespół z rzeszą młodych architektów, na obrzeżach Rzymu kompleksu EUR przeznaczonego na potrzeby planowanej Wystawy Światowej (1942). W zamierzeniu miało to być małe miasto Mussoliniego – symbol nowych, faszystowskich Włoch. Cały kompleks wieńczyć miał ołtarz „nowego porządku”, którego realizacja nie doszła jednak do skutku. Na jego miejscu już po wojnie powstał Palazzetto dello Sport, którego Piacentini był współprojektantem.

Lata powojenne oznaczały jednak dla architekta przede wszystkim marginalizację. Stygmatyzowany lub ignorowany przez antyfaszystowskich krytyków, dopiero pod koniec lat dziewięćdziesiątych XX wieku ponownie wzbudził zainteresowanie szerszego grona badaczy. Na nowo zaczęto analizować jego dorobek, doceniać i przywracać znaczenie jego architekturze, a stworzonym przez niego obiektom – rangę.

Najważniejsze budowle i założenia architektoniczne Piacentiniego w Rzymie:

•     Kinoteatr Corso przy Piazza San Lorenzo in Lucina, 1917
•     Bazylika San Cuore di Cristo Re, viale Mazzini, 1919–1934
•     Albergo degli Ambasciatori przy via Veneto, 1926
•     Casa Madre dei Mutilati, 1928
•     Palazzo del Ministero delle Corporazioni przy via Veneto, 1932
•     Apartamentowiec przy Lungotevere Tor di Nona (w tym pracownia architekta), 1931
•     Prywatna rezydencja architekta przy via Piacentini/via Camilluccia, 1932
•     Projekt kompleksu uniwersyteckiego (Città Universitaria), w którym architekt stworzył budynek rektoratu (1935) i kaplicę uniwersytecką La Divina Sapienza, 1948
•     Wytyczenie via della Conciliazione, 1936–1950
•     Projekt dzielnicy EUR, 1938–1942
•     Przebudowa Teatro dell’Opera, 1960
•     Stworzenie Palazzetto dello Sport (obecnie PalaLottomatica) w dzielnicy EUR wraz z Pierem Luigim Nervim, 1960